高剪切濕法制粒質(zhì)量屬性表征及影響因素分析

高剪切濕法混合制粒技術(shù)在藥品固體制劑領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，該技術(shù)通常將原料與輔料混合均勻后制成180-2000μm的顆粒，用于下游壓片、膠囊填充、顆粒裝袋等工序。為向下游供應(yīng)優(yōu)質(zhì)合格的顆粒，濕法制粒的工藝的實施至關(guān)重要。顆粒的性質(zhì)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如產(chǎn)品的溶出度、片重差異（裝量差異）等等。通常我們可以用顆粒的粒徑分布、孔隙率、含水率、流動性等物理指標(biāo)評價顆粒。目標(biāo)粒徑收得率指最終產(chǎn)品中符合預(yù)期粒徑范圍的顆粒質(zhì)量占總顆粒質(zhì)量的百分比，可通過篩分法、激光法、圖像法測得。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB/T 20015規(guī)定，濕法混合制粒機的性能評判標(biāo)準(zhǔn)為在以玉米淀粉、糊精、糖粉3：2：1為原料制粒，干燥后粒徑在180-2000μm范圍的顆粒率不少于75%。企業(yè)則根據(jù)下游工藝需求，對濕法制粒的顆粒粒徑進(jìn)行確認(rèn)，其粒徑范圍與顆粒率以適宜具體產(chǎn)品為準(zhǔn)。粒徑分布是描述顆粒體系中不同尺寸顆粒的占比情況，而分散程度則是通過粒徑分布的寬窄來量化的指標(biāo)。粒徑分布基于粒徑檢測結(jié)果通過統(tǒng)計方法得到。即使目標(biāo)粒徑收得率相同，粒徑分散度也可能差異顯著。對多數(shù)藥物而言，我們更希望在目標(biāo)粒徑范圍內(nèi)的預(yù)期收得率下，顆粒的粒徑分散度更小，以保證藥用溶出效果的一致性。粒徑分布寬度Span常用于衡量顆粒粒徑分布的離散程度，計算方法如下：

式中：D90—顆粒粒徑從小到大累積計數(shù)達(dá)總量90%時對應(yīng)的顆粒直徑，μm；D10—顆粒粒徑從小到大累積計數(shù)達(dá)總量10%時對應(yīng)的顆粒直徑，μm；D50—顆粒粒徑從小到大累積計數(shù)達(dá)總量50%時對應(yīng)的顆粒直徑，μm。Span越大，顆粒粒徑差異越大、均勻性越差；反之則越均勻。圖1為采用相同原輔料、不同工藝參數(shù)制得顆粒的粒徑分布寬度差異曲線，可見雖180-2000μm目標(biāo)粒徑收得率相近，但粒徑分布寬度差異明顯（藍(lán)色曲線Span值較小、黃色曲線Span值適中、橙色色曲線Span值較大）。因此，根據(jù)工藝需求選擇合適的Span值，是評價濕法制粒效果的重要關(guān)注點。

圖1 粒徑分布寬度與累積分布對比圖

顆?？紫堵适怯绊懗善奉w粒溶出特性的重要質(zhì)量屬性，由顆粒的包裹密度及真密度計算得出，計算公式如下：

式中：ε0—待測單個顆粒的孔隙率，%；ρp—單個顆粒的包裹密度，g/cm3；ρp—固體顆粒真密度，g/cm3。

ε0越大，顆粒與溶液的接觸面積越大，溶出速率越快；反之則越慢。不同藥物顆粒劑的孔隙率范圍不同：普通速釋顆粒通常為 20%- 50% ；緩控釋藥物制劑為控制釋放速度，孔隙率較低，一般為5%-20%。含水率是濕法制粒所得濕顆粒的固有屬性，其大小取決于制粒過程中粘合劑的濃度和添加量。濕顆粒含水率通常在10%-40%之間，對顆粒的流動性和強度有影響：過高會降低流動性、易成坨，還會增加后道干燥工序能耗；若通過提高粘合劑濃度或降低用量來降低含水率，需以保證粉體團聚的粘合強度為前提，否則濕顆粒在干燥時會破碎，導(dǎo)致顆粒收得率下降。顆粒流動性通常用顆粒休止角、壓縮指數(shù)、流速等表征。休止角是指物料在水平面堆積形成的料堆表面與水平面之間的夾角。流動性好的粉體，其體止角一般較小。

表1為休止角與流動性的關(guān)系。

壓縮指數(shù)也作為表征顆粒流動性的指標(biāo)。

式中：ρ振為顆粒的振實密度，g/cm3；ρ堆為顆粒的堆積密度，g/cm3。

表2壓縮指數(shù)與流動性關(guān)系

流速是指粉粒從容器底部一定孔徑的孔中流出的速度，一般而言，流速愈大,粉粒的流動性也愈好，在單位時間內(nèi)流出的粉粒量波動性愈小。

為探究高剪切濕法混合制粒過程中影響顆粒性質(zhì)的因素，借助魚骨圖從環(huán)境參數(shù)、物料參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)及工藝參數(shù)四個方向簡要分析。

在高剪切濕法制粒過程中，環(huán)境的溫濕度及氣壓可能影響最終顆粒的性質(zhì)。部分物料和粘合劑存在溫敏、濕敏區(qū)間，溫濕度變化可能導(dǎo)致其理化特性顯著改變，如氧化分解、溶解性變差、粘性下降、吸濕結(jié)塊等。氣壓主要影響物料運動自由度，標(biāo)準(zhǔn)氣壓、正壓、負(fù)壓均會對成粒效果產(chǎn)生輕微影響。制粒過程中所用原輔料和粘合劑的配方占比及物理特性，直接影響最終顆粒的性質(zhì)。例如：原輔料的粒徑分布越窄，成品顆粒的Span越?。恍葜菇窃叫?，流動性越好，利于物料混合；原輔料在粘合劑溶劑中溶解性及粘性越好，粘合劑潤濕效果越佳，粘結(jié)效果越強，用量可適當(dāng)減少，但需精準(zhǔn)控制液固比以防止顆粒團聚；不同類型和濃度的粘合劑，其粘度和表面張力不同，通常情況下粘度越大，表面張力越小，成品顆粒的尺寸就會越大，孔隙率越大，但粘合劑粘度達(dá)到某一臨界值，超過該值后顆粒生長反而減弱。高剪切濕法制粒機主要由攪拌槳、制粒刀、鍋體等部分組成，其中攪拌槳和制粒刀的結(jié)構(gòu)設(shè)計對最終顆粒性質(zhì)有多方面的影響。例如，斜槳葉形狀的攪拌槳能使物料產(chǎn)生良好的對流混合，將粘合劑均勻分散在粉末中，使最終顆粒的Span值更小。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB/T 20015中規(guī)定，攪拌槳與鍋體的間隙應(yīng)在0.5-2mm范圍內(nèi)；間隙過大時：靠近鍋壁的物料難以被充分?jǐn)嚢?，會降低物料的流動性，?dǎo)致部分區(qū)域的物料在制粒過程中形成過大顆粒。制粒刀與噴槍的相對位置是否恰當(dāng)也會影響最終顆粒：若距離過近，物料尚未粘結(jié)就被制粒刀切割，產(chǎn)生大量細(xì)粉，影響目標(biāo)顆粒收得率；若距離過遠(yuǎn)，物料上升到制粒刀位置時可能已形成過大的團聚體，制粒刀難以將其切割成合適粒徑，導(dǎo)致大顆粒過多，同樣影響收得率。在高剪切濕法制粒過程中，工藝參數(shù)調(diào)控對顆粒性質(zhì)的影響最不容忽視。若將CMA（Critical Material Attribute，關(guān)鍵物料屬性）視為工藝生產(chǎn)流程的輸入，顆粒性質(zhì)視為輸出，那么制粒過程中的CPP（Critical Process Parameter，關(guān)鍵工藝參數(shù)）就是平衡輸入與輸出的關(guān)鍵點。通過增大L/S液固比增加粘合劑用量時，顆粒粒徑通常會增大、孔隙率減小——這是由于更多粘合劑會填充顆粒間的空隙，使小顆粒更易聚集成大顆粒。有報道稱低粘度粘合劑（1mPa·s）含量的增加會降低顆?？紫堵剩哒扯日澈蟿?50mPa·s）含量的增加則會提高顆?？紫堵剩械日扯日澈蟿?.4和70mPa·s）含量的變化對孔隙率影響甚微。在不改變粘合劑用量的情況下，通過改變噴嘴內(nèi)徑及霧化壓力增大供液粒徑，會使顆粒粒度分布變寬，因為大液滴會導(dǎo)致與之接觸的固體顆粒團聚成較大顆粒團。此外，攪拌、制粒以及供液三者工作參數(shù)的協(xié)同平衡是精準(zhǔn)調(diào)控的關(guān)鍵：攪拌轉(zhuǎn)速與制粒刀轉(zhuǎn)速需相互配合，噴液流量需與攪拌轉(zhuǎn)速、制粒轉(zhuǎn)速相適應(yīng)。較低攪拌速度會導(dǎo)致粘合劑分布不均、存在大尺寸濕顆粒及雙峰粒徑分布；而提高轉(zhuǎn)速后，破碎程度和粘合劑液體分布改善，粒徑分布轉(zhuǎn)變?yōu)閱畏迩覞耦w粒平均直徑顯著減小。提高攪拌槳轉(zhuǎn)速可增加顆粒破碎程度并改善顆粒均一性。因提高攪拌槳轉(zhuǎn)速會增加顆粒間的碰撞速度(或能量)。若顆粒碰撞能量超過其耗散能力，顆粒將發(fā)生反彈，從而降低聚結(jié)和生長的概率。因此，需要綜合考慮攪拌槳轉(zhuǎn)速對顆粒固結(jié)及最終粒徑的影響以獲得更深入的認(rèn)識。萬申智能已在平衡算法的研究領(lǐng)域取得階段性成果，形成企業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)Q/WS0055《剪切型濕法制粒工藝參數(shù)平衡算法》，為工藝參數(shù)設(shè)定提供了理論支撐。在高剪切濕法制粒的日常應(yīng)用中，環(huán)境參數(shù)與結(jié)構(gòu)參數(shù)通常保持固定。因此，無論CMA或CPP發(fā)生變化，只要在單元操作過程中確保輸入與輸出的動態(tài)平衡，即可有效控制產(chǎn)品CQA的穩(wěn)定性，為藥品質(zhì)量提供保障。